六安市毛坦厂中学创建于 1939 年。1939 年,在日军入侵合肥前夕,省城部分学校迁至毛坦厂,成立了安徽省第三临时中学,史称 “三临中”。抗战胜利后,在“三临中” 的校址上办起了荥阳中学。1947 年,为了适应革命形势的发展,一批有识之士将荥阳、广城等五所中学在毛坦厂合并,校名为“私立六南中学”。1952 年改为公立,定名为六安县第二初级中学,史称“六安二中”。1960 年秋季创办高中部,更名为六安县毛坦厂中学。1992 年,县、市合并,更名为六安市毛坦厂中学。1999 年 12 月,学校被评为六安市首批示范高中;2001 年 12 月,被评为安徽省示范高中。